Ікони еволюції
Категорії / Еволюціонізм / Ікони еволюції / Стійкість до антибіотиків: еволюція у дії?

Стійкість до антибіотиків: еволюція у дії?

Відкриття антибіотиків стало одним з найважливіших досягнень в медицині, яке сильно вплинуло на стан здоров'я людей. Багато бактеріальних інфекцій (наприклад, туберкульоз і ранові інфекції), від яких часто вмирали люди, тепер можна було лікувати, що врятувало мільйони життів.

Через 15 років після впровадження цих препаратів в 1930-х роках смертність лише в США знизилася приблизно до 220 випадків на 100 000 населення в рік. Всі інші медичні технології за наступні 45 років знизили смертність ще приблизно на 20 осіб.1

Однак розвиток стійкості до антибіотиків ставить під загрозу цей успіх. У всьому світі зростає кількість інфекцій, спричинених бактеріями, які є стійкими до багатьох або всіх наявних в даний час антибіотиків. Крім того, все менше компаній працюють над створенням нових антибіотиків. Якщо в 1990 році таких компаній було 18, то в 2011 році – всього чотири.2

Основною причиною такого скорочення є усвідомлення того, що за появою нового антибіотика незабаром з’являється резистентність, а розробка нових препаратів коштує великих грошей. У 2015 році було оголошено про відкриття нового класу антибіотиків, що стало першим успіхом з 1987 року.3

Підручники з біології, які використовуються у школах і університетах, часто наводять стійкість до антибіотиків як приклад «еволюції у дії», що нібито доводить, що мікроби могли змінитися в мікробіологів за мільярди років. Однак дослідження біохімічних механізмів, які лежать в основі резистентності, показують, що розвиток стійкості не дає підстав для таких «масштабних» еволюційних змін.

Виявлені типи змін підтримують креаційний погляд на життя, згідно з яким природні зміни обмежені і не можуть змінити один базовий рід організмів в інший.

Механізм резистентності

Вчені виявили три загальні види стійкості:

  1. Зміна або захист мішені антибіотика.
  2. Обмеження доступу препарату до мішені.
  3. Інактивація антибіотика.

1. Зміна або захист мішені

Колістин (також відомий як поліміксин Е) є прикладом даного механізму. В організмі колістин являє собою позитивно заряджену молекулу, яка приєднується до негативно заряджених молекул (ліпополісахаридам або ЛПС), присутнім у зовнішній мембрані деяких бактерій (грамнегативних бактерій). Це зв'язування є важливим першим кроком у процесі знищення бактерій.

Мутації в одній конкретній бактерії перешкоджають виробництво ЛПС. Тому колістин не може зв'язуватися з бактеріями і, отже, вбивати їх.4

Існують також більш складні механізми, завдяки яким це зв'язування не вдається. Позитивно заряджені йони магнію, які зв'язуються з негативно зарядженим ЛПС, зазвичай стабілізують клітинну мембрану цих видів бактерій. Коли концентрація магнію низька, у бактерій є система маскування негативних зарядів для підтримки стабільності мембрани.

У клітині є система контролю, яка регулює це маскування, включаючи його тільки за потреби. Мутація може пошкодити систему контролю, в результаті чого система маскування буде постійно включена. Клітина не може її вимкнути самостійно.

Зменшення відкритого негативного заряду означає, що і тут антибіотик не може зв'язатися з клітиною і вбити її. В даному випадку клітина, яка мутувала, витрачає ресурси, коли система не потрібна, тому бактерії гірше виживають за відсутності антибіотика.

З якого боку не глянь, мутації порушують існуючу функцію, а не створюють новий механізм за участю нових ферментів або білків.

2. Обмеження доступу препарату до мішені

Багато антибіотики повинні потрапити в бактерію, щоб убити її. Прикладом може служити фосфоміцин, який вбиває бактерії, блокуючи виробництво найважливішого компонента клітинної стінки.

У клітинній стінці бактерій є різні транспортні «насоси», які переміщують поживні речовини в клітину. Хоча ці транспортери дуже вибагливі щодо того, що вони переносять, фосфоміцин структурно схожий на одну зі звичайних поживних речовин, які вони приймають, і тому цей антибіотик може потрапити в клітину.

Мутації в генах, що визначають, як клітина виробляє транспортери, або в регуляторних генах, які стимулюють їх виробництво, можуть привести до відсутності транспортерів або до їхньої менш ефективної роботи. Це означає, що фосфоміцин не потрапляє у клітину або потрапляє в незначній кількості. Такі клітини стійкі до фосфоміцину.

І знову мутації порушують нормальну функцію клітини: вони не створюють нові гени, нові білки або ферменти. Далеко не будучи «новою покращеною моделлю», стійкі клітини також не можуть прийняти ту кількість поживних речовин, яка зазвичай надходить через транспортери, в силу того, що останні тепер пошкоджені або відсутні.

Таким чином, за відсутності антибіотика сприйнятливі бактерії зазвичай конкурують зі стійкими бактеріями; тому стійкі бактерії становлять лише невеликий відсоток від загальної популяції.

Зворотні насоси

Багато видів бактерій мають насоси, які виштовхують з клітини речовини (наприклад, токсини). Вони мають назву «еффлюксні насоси» (efflux pumps). Такі насоси також можуть виштовхувати з клітини антибіотики, тим самим не даючи антибіотику вбити її.

Регуляція генів, що беруть участь у виробництві еффлюксних насосів, складна, але мутації в регуляторах, які обмежують кількість насосів, можуть привести до того, що їх буде вироблятись набагато більше, що зробить клітину стійкою до антибіотика. Цей спосіб резистентності особливо важливий для антибіотиків класу фторхінолонів.5

Відзначимо також, що при порушеній системі регуляції клітини витрачають ресурси на виробництво зайвих насосів, коли останні не потрібні; таким чином, мутантні клітини менш пристосовані до виживання за відсутності антибіотика.

У кожному разі мутації «ламають» гени для насосів або систем, що регулюють їх виробництво. Це не дає підстав стверджувати, що мутації створюють нові гени, необхідні для еволюції від бактерій до бактеріологів.

3. Інактивація антибіотика

Ферменти, які виробляються бактерією, можуть руйнувати (метаболізувати) антибіотик. Наприклад, ферменти, що мають назву β-лактамази, можуть розщеплювати пеніциліни.

Може здатися, що бактерія, що зіштовхнулася з антибіотиком і як результат придбала таку здатність, є прекрасним прикладом еволюції – новий фермент; новий ген. Однак у відомих випадках механізм виробництва ферменту, що руйнує антибіотики, ніколи не виникав шляхом мутації. Так як же він з'явився?

Перенесення генів

В даний час відомо, що бактеріальна клітина може придбати здатність руйнувати антибіотик в іншої бактерії, яка вже стійка до нього.

Гени такої стійкості можуть перебувати на невеликих петлях ДНК, які називають плазмідами. Плазміди є зовнішніми по відношенню до однієї круглої бактеріальної хромосоми. Ці плазміди можуть передаватися не тільки між різними бактеріями, але навіть між різними видами.6

Один з механізмів полягає в тому, що стійка бактерія з плазмідою з’єднується із бактерією без неї за допомогою трубки (пілуса).7 Стійка бактерія копіює плазміду і «дарує» копію сприйнятливій бактерії (див. статтю у Вікіпедії).

Багато плазмід містять кілька генів стійкості до різних видів антибіотиків.

Знову ж таки, при цьому виді резистентності нові гени не з'являються, а гени, що існують, передаються від резистентного типу до сприйнятливого.8

Порушення систем контролю

Химические структуры двух антибиотиков: пенициллин (вверху) и фосфомицин (внизу)

Стійкість до пеніциліну є класичним прикладом.

Деякі бактерії виробляють невелику кількість пеніцилінази для розщеплення невеликої кількості пеніциліну, який зустрічається в природі у навколишньому середовищу, але недостатньо для того, щоб впоратися з тією кількістю, яка дається пацієнтам. Мутація в системі, що обмежує кількість пеніцилінази, яка виробляється, може означати, що буде вироблятись набагато більше цього фермента, завдяки чому бактерії стають стійкими.

Однак як і в деяких інших випадках, описаних вище, в дикій природі ці стійкі бактерії, які більше не можуть контролювати виробництво пеніцилінази, будуть витіснені бактеріями, які не витрачають цінні обмежені ресурси на виробництво фермента.

Природний добір?

У всіх цих випадках природний добір буде сприяти стійким штамам там, де присутня велика кількість антибіотика. Однак, хоча природний відбір пояснює виживання резистентності, він не пояснює її появу.

Стійкість виникає в результаті зміни (як правило, порушення) існуючої системи або перенесення генів від тих, хто вже володіє нею. Якщо мала місце мутація, яка щось порушила, природний добір буде прагнути усунути стійкі штами в дикій природі, але буде сприяти їм в середовищі, що є насиченим антибіотиками.

Висновок

Дослідження стійкості до антибіотиків виявило кілька хороших прикладів мутацій і природного відбору, які допомогли бактеріям пристосуватися до виживання в умовах антибіотиків. Однак жодне з цих відкриттів не підтверджує ідею про те, що випадкові зміни існуючих генів / ДНК (мутації) можуть породити багато тисяч нових генів і генних мереж, необхідних для перетворення мікробів в людство, манго і котів.

Насправді, вивчені вище приклади підкреслюють, наскільки обмежені можливості мутацій з позиції «висхідної» еволюції.

Вас також може зацікавити:

Посилання:

  1. Spellberg, B., The antibacterial pipeline: why it is drying up, and what must be done about it, In: Antibiotic Resistance: Implications for Global Health and Novel Intervention Strategies: Workshop Summary, National Academies Press, p. 327, 2011.

  2. Cooper, M.A. and Shlaes, D., Fix the antibiotics pipeline, Nature 472(7341):32, 2011 | doi:10.1038/472032a.

  3. Ling, L.L. et al., A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance, Nature 517(7535):455–459, 2015 | doi:10.1038/nature14098; the antibiotic is called teixobactin.

  4. Moffatt, J.H. et al., Colistin resistance in Acinetobacter baumannii is mediated by complete loss of lipopolysaccharide production, Antimicrob. Agents Chemother. 54(12):4971–7, 2010 | doi: 10.1128/AAC.00834-10.

  5. Blair, J.M.A., Richmond, G.E., and Piddock, L.J.V., Multidrug efflux pumps in Gram-negative bacteria and their role in antibiotic resistance (review), Future Microbiology 9(10):1165–1177, 2014; | doi:10.2217/fmb.14.66.

  6. Існують і інші способи передачі генів стійкості: бактеріофаги (віруси, що заражають бактерії), транспозони і «гола ДНК».

  7. Це називається «коньюгація».

  8. Еволюціоністи припускають, що ці гени (наприклад, для створення ферменту β-лактамази, який руйнуэ пеніцилін) повинні були спочатку виникнути шляхом мутацій, але це переконання не відповідає спостереженням.