Полезные мутации или сказка о том, как получить что-то из ничего
Случайно возникающие полезные мутации лежат в основе дарвиновской эволюции. Без них не было бы механизма, с помощью которого одна исходная клетка могла бы диверсифицироваться в мириады видов, которые мы находим на Земле и в окаменелостях сегодня. Но согласно последним сообщениям о геноме человека, мутации классифицируются только на две категории — «вредные» и «функциональные».
Полезные мутации не каталогизируются. Этот удивительный результат, оказывается, согласуется с историей концепции полезной мутации.
Теория была первоначально разработана Р. А. Фишером в его книге «Генетическая теория естественного отбора» (1930 год) в попытке спасти дарвинизм, потому что единственное доказательство, которое он имел, было для вредных мутаций. До недавнего времени генетики-теоретики увековечивали его практику.
Просто предполагается, что полезные мутации существуют, потому что дарвиновская теория требует их наличия. Первые эксперименты, характеризующие свойства полезных мутаций, были опубликованы в 2011 году, и результат противоречил теории Фишера. Этот результат анализируется в части 2 данной статьи.
Занимаясь биологией в течение более чем 50 лет, у меня никогда не было проблем с понятием полезных мутаций. Поэтому я был потрясен, обнаружив в недавних сообщениях о геноме человека, что «полезные» мутации не были найдены. Были задокументированы только «вредные» и «функциональные» мутации. Проведя некоторое исследование способов, которыми генетические теоретики изучали полезные мутации, и данных, с которыми они работали, я был еще более потрясен, обнаружив, что у них не было данных, с которыми можно работать.
Теория полезных мутаций была первоначально разработана английским статистиком Р. А. Фишером, отцом-основателем неодарвинизма, в его книге 1930 года «Генетическая теория естественного отбора».1 Но у него были только вредные мутации, и поэтому он придумал свою теорию полезных мутаций из убеждения, что они должны существовать. С тех пор генетические теоретики следуют его примеру. Таким образом, господство, которого неодарвинистская эволюция достигла сегодня в академических кругах и средствах массовой информации, было построено не более чем на воображении и эволюционной необходимости.
Дарвиновское «Происхождение видов» начало набирать обороты, но, несмотря на всеобщую похвалу, оно встретило ожесточенное противодействие со стороны профессиональных ученых.2 К началу ХХ-го века открытие менделевских генов и того факта, что они могли мутировать, в значительной степени отодвинули идеи Дарвина в сторону.
К концу 1920-х годов наука о генетике и открытие, что известные мутации были вредными, представляли собой, казалось бы, фатальный вызов дарвинизму. Но в 1930 году началась новая революция. Фишер опубликовал свою книгу, и потом он и его коллега, английский математик Д. Б. С. Холдейн, вместе с американским генетиком Сьюэллом Райтом в 1930-х и 1940-х годах составили сборник математических материалов, который стал известен как «Современный синтез», или неодарвиновская теория.
Эта теория оставалась в значительной степени академической до тех пор, пока в 1953 году не произошли еще три события. Уотсон и Крик опубликовали структуру двойной спирали ДНК, дав за всю историю первое твердое основание биологии в физических науках.
Бернард Кеттлуэлл, научный сотрудник Оксфордского университета, начал эксперименты по промышленному меланизму у пяденицы. Они произвели первый в истории пример естественного отбора в дикой природе,3 и это стало хрестоматийной ортодоксией «эволюции в действии». А американский геохимик Клер Паттерсон объявил на конференции то, что должно было стать «универсальной константой» в эволюционном мировоззрении — 4,55-миллиардный «возраст» Земли.
Мутации стали синонимом нуклеотидных изменений в ДНК. Естественный отбор возродился как всепобеждающий герой, способствуя полезным мутациям и удаляя вредные. А официальная большая шкала времени давала шанс волшебным образом превратить что угодно одно во что угодно другое.
Сегодняшние образованные атеисты выросли, веря в эволюцию как факт, средства массовой информации сделали из нее индустрию, и (почти) все в нее поверили. Но на конгрессе IUPS (The International Union of Philosophy of Science/Международный союз философии науки — прим. ред.) в Бирмингеме в июле 2013 года президент, почетный профессор Оксфордского университета Денис Нобл, объявил, что:
«все центральные предположения современного синтеза... были опровергнуты».4
Полезные мутации
Несмотря на критику Ноубла (и других, например ReMine,5 Сэнфорд6), концепция полезной мутации остается центральным элементом эволюционного мышления. Основная идея существует со времен Дарвина. На стр. 63 последнего издания 1876 года «Происхождения видов» Дарвин сказал следующее:
«Естественный отбор... подразумевает только сохранение таких вариаций/изменений, которые возникают и являются полезными для существа в его условиях жизни».
Никто не мог возразить против этого. Дарвин определил то, что он имел в виду под «вариацией» во 2-й главе «Происхождения видов», как вещи, которые можно наблюдать при тщательном изучении многих особей интересующих нас разновидностей, видов и родов.
Другими словами, естественный отбор работал над теми «вариациями», которые уже присутствовали, если внимательно и систематически присматриваться. Но когда частичная теория наследования Менделя опередила смешанную теорию наследования Дарвина, произошло драматическое изменение в значении слова «вариация».
Было обнаружено, что частицы (гены) Менделя способны мутировать — самопроизвольно превращаться во что-то, чего раньше не существовало. В новую эру генетики «вариация» уже не обязательно была чем-то, что уже существовало и могло быть замечено внимательным ученым. Мутации дали эволюционистам первые убедительные доказательства того, что может возникнуть нечто новое, чего раньше не существовало. Дарвиновское определение «вариации» больше не было главным!
Когда в 1953 году генетика достигла «совершеннолетия» в двойной спирали ДНК с ее взаимозаменяемыми базами, несущими информацию, произошло еще одно изменение в значении слова «вариации». Известно, что естественные вариации типа дарвиновских были произведены во время кроссинговерной стадии мейоза. Но когда было обнаружено, что при копировании ДНК отдельных нуклеотидов могут возникать «случайные ошибки», они стали фабриками для «чего-то нового, чего раньше не существовало».
Неодарвинистская мантра «мутации и естественный отбор» теперь должна была полностью зависеть от случайных ошибок копирования для производства новой информации, которая была обязательна для эволюции от-микробов-к-человеку. «Полезная мутация» ранних генетиков превратилась в «полезную» случайную ошибку копирования ДНК.
Что-то из ничего — дарвиновская мечта
В первом издании «Происхождения видов» Дарвина в 1859 году его первыми словами была цитата из «Бриджуотерского трактата» Уильяма Уэвелла 1833 года:
«Но что касается материального мира, то мы можем, по крайней мере, зайти так далеко — мы можем понять, что события происходят не из-за изолированного вмешательства Божественной силы, оказываемой в каждом конкретном случае, а из-за установления общих законов».
В своей последней главе Дарвин изложил свое видение жизни во всех ее «бесконечных формах, самых прекрасных и самых чудесных», как результат этих «общих законов».
Это звучит похвально для ученого, но читая между строк, мы находим человека, желающего иметь привилегии и удовольствия жизни, не имея особого долга чести или благодарности своему Создателю (Римлянам 1:21). Творец упоминается, но только как отдаленная первопричина; как Тот, Кто запечатлел законы на материи и вдохнул жизнь «в несколько форм или в одну» в начале. Все последующие формы жизни возникли как «прямые потомки» создателя (ей) посредством эволюции.7
Дарвин хотел получить все разнообразие жизни — включая человека — «из ничего». Он хотел видеть себя продуктом естественного закона, как деревья и цветы английской сельской местности. Он не хотел видеть себя особым творением по образу и подобию личного Творца (Бытие 1:26-28), который стал персональным Спасителем и однажды вернется как персональный Судья.
Желание Дарвина получить «что-то из ничего» лежит в основе концепции благотворной мутации, а также в основе мирового охвата эволюции. Это биологически сложно, поэтому я буду использовать механический пример из физики, чтобы проиллюстрировать этот момент.
В следующее десятилетие после 1859 года шотландский физик Джеймс Клерк Максвелл предложил провести мысленный эксперимент, чтобы исследовать возможность нарушения второго закона термодинамики лорда Кельвина. Если бы такое было возможно, то мы могли бы построить вечный двигатель и получить от него «что-то из ничего» в виде бесконечного запаса энергии! Такие машины могли бы приводить мир в действие бесконечно.
Максвелл представил себе прямоугольную коробку, разделенную на два отсека с дверью в перегородке. Доброжелательный демон (который стал известен как демон Максвелла) охранял одну сторону двери, и когда более горячая, чем в среднем, молекула газа приближалась к двери, он пропускал ее на другую сторону. Через некоторое время одна сторона будет содержать все самые горячие молекулы, тем самым нарушая второй закон термодинамики, который предсказывал, что тепло будет стремиться перемещаться из более горячей области в более холодную, а не наоборот.
Машина, использующая принцип демона Максвелла, была создана для того, чтобы получить температуры, настолько близкие к абсолютному нулю, что они измеряются в миллионных долях градуса. Два лазерных луча занимают место демона, но результат тот же.8 А вместо того, чтобы нарушать второй закон термодинамики и позволять физикам получать «что-то из ничего», машина показывает, что требуется много разумного замысла, манипуляций и затрат энергии. И результат полностью соответствует второму закону!
Случайные полезные мутации являются биологическим эквивалентом демона Максвелла. Они якобы позволяют жизни собирать урожай новой биологической информации на основе ДНК, которая может создать все великое разнообразие жизни, не нуждаясь в Создателе. Метафора Ричарда Докинза о восхождении на гору «Невероятно» ловко иллюстрирует предполагаемую силу этих случайно сгенерированных «полезных» мутаций.9
Гора «Невероятно» представляет собой отвесную скалу невероятности, которую сложные адаптации (например, глаза, размножение, фотосинтез) представляют для любой натуралистической теории эволюции. Этот мастер выкручиваться провел нас вокруг горы «Невероятно», где (как сказал он) лежала легкая ступенчатая градация случайных «полезных» мутаций. Каждый мог быть выбран по одному, и неодарвинистская жизнь могла покорить даже самые высокие вершины эволюционной невероятности в медленных и легких стадиях.
Когда Докинз писал для «общественного понимания науки»10, молекулярные доказательства были недоступны для проверки его утверждений. Но эпоха геномики теперь позволяет нам исследовать такие утверждения и оценить это ключевое предположение в современной эволюционной теории.
Исследования генома человека
В настоящее время во всем мире проводятся исследования генома человека, и основные выводы можно обобщить всего в нескольких словах: накопление мутационной нагрузки и множество ассоциаций между мутациями и заболеваниями.
База данных мутаций генов человека11 в настоящее время содержит записи о более чем 141 000 мутаций. Новые обнаруживаются со скоростью более 11 000 в год. В сентябрьском резюме 2012 года сообщалось, что из них около 6 000 «связанные с болезнью» и «функциональные» полиморфизмы (различные версии последовательности ДНК).12
Обратите внимание, что классификация признает только две категории — мутации либо «связаны с болезнью», либо они «функциональны». Нигде нет упоминаний о «полезных» мутациях.
В онлайн-базе данных «Менделевское наследование у человека» (Mendelian Inheritance in Man, MIM — медицинская база данных, в которой собирается информация об известных заболеваниях с генетическим компонентом и генах, ответственных за их развитие — прим. ред.)13 перечислены все известные мутации, которые наследуются простым менделевским способом.
Его подзаголовок «Онлайн-каталог генов человека и генетических нарушений/HGMD», указывает на его всеобъемлющий охват. Известно, что таким образом наследуется около 6 000 «связанных с болезнью» и «функциональных» мутаций. Нигде нет ссылки на «полезные» мутации.
В выборке из 179 геномов из "Проекта 1 000 геномов" было обнаружено, что один средний здоровый человек имеет около 400 мутаций, «связанных с болезнью», и две мутации, «вызывающие болезнь».14 О каких-либо параллельных открытиях «полезных» мутаций не сообщалось.
В 1 092 геномах, о которых сообщалось в октябре 2012 года, они обнаружили 38 миллионов единичных базовых изменений, причем каждый индивидуум несет в среднем 3,6 миллиона, 1,4 миллиона «инделей» (совокупность инсерции и делеции — вставки и выпадения нуклеотидов в геноме при мутагенезе — прим. ред.) (где разница в 1-50 в количестве оснований происходит от инсерций и/или делеций) и 14 000 крупных делеций (>50 оснований).15
Согласно HGMD, упомянутому ранее, валовые удаления (>20 пар оснований) превышают валовые делеции по количеству от 5 до 1.
Изучение генов человека, влияющих на развитие интеллекта, показывает, что они особенно уязвимы для мутаций, и что все мы несем, по крайней мере, две или более мутаций, вредных для наших интеллектуальных и эмоциональных способностей.16
Если бы мы действительно развивались неодарвинистским образом, то среди этих миллионов мутаций мы должны были бы нести, хотя бы некоторые «полезные связанные» мутации. Ни одна не была найдена. Это действительно большая новость! Наши геномы накапливают вредные мутации, а не «полезные», и они теряют ДНК быстрее, чем приобретают ее. Мы направляемся к вымиранию, как и предсказывал Сэнфорд, а не к новым эволюционным высотам!
Что говорят теоретики?
Эволюционные теоретики используют концепцию, называемую «адаптивный ландшафт» (полезная метафора, помогающая представить взаимодействия между организмом и окружающей средой — прим. ред.), чтобы представить возможные сценарии действия естественного отбора. Этот ландшафт состоит из вершин, впадин и равнин. Организмы могут «дрейфовать» по равнинам в любом направлении до тех пор, пока какие-либо мутационные изменения не являются достаточно значимыми для отбора, чтобы воздействовать на них.
Они могут спускаться во впадины, накапливая вредные мутации, но могут также подниматься на вершины только благодаря положительному отбору полезных мутаций. Но чтобы прийти к каким-либо полезным выводам, теоретики должны знать «распределение эффектов приспособленности» возникающих мутаций. Им необходимо знать, как часто происходят большие, разрушительные мутации по сравнению с мутациями с небольшим или отсутствующим эффектом, и как часто происходят полезные мутации с большим эффектом по сравнению с полезными мутациями с малым эффектом.
Знание этих распределений позволяет исследователям строить математические модели и проводить эволюционные эксперименты, которые помогают исследовать адаптивный ландшафт.
Таблица 1. Данные о мутациях, которые Фишер представил в своей таблице.
|
|
Полностью рецессивные | Промежуточные | Доминантные | Итог |
| Автосомные | 130 | 9 | 0 | 139 |
| Связанные с полом | 78 | 4 | 0 | 82 |
В исследовании, посвященном распределению вредных мутаций в генах, кодирующих белки, которые влияют на физическую форму человека, не было проблем с получением подходящих данных. Их данные показали, что более 50% новых мутаций, вероятно, будут иметь «мягкие» эффекты (снижение приспособленности на 0,1-10%) и менее 15% новых мутаций, вероятно, будут иметь сильно вредные эффекты.17
Однако при исследовании распределения полезных мутаций по эффектам приспособленности автор не смог найти подходящих данных и был вынужден оценить распределение, используя «теорию экстремальных значений».18
Это статистический метод для прогнозирования частоты экстремальных событий, таких как наводнения и землетрясения, когда у вас есть только ограниченный объем данных. У вас могут быть данные за 100 лет, но чтобы построить что-то вроде ядерного реактора, вам нужно оценить, насколько вероятно, что 1 000-летнее или 10 000-летнее событие может произойти в течение его срока службы.
Детали метода неважны, потому что автор говорит нам, что в генетике существует общепризнанное соглашение просто предполагать то, что требуется! Поэтому он предположил, что аллель дикого типа (не мутированная последовательность ДНК) может мутировать в «небольшое количество полезных» альтернативных состояний. Никаких данных не требуется!
«Полезные» мутации являются необходимым компонентом неодарвинистской теории, поэтому просто предполагается, что они существуют.
Рисунок 1. Ожидаемое экспоненциальное распределение полезных мутаций от мутации по сравнению с величиной мутационного изменения (Фишер1).
Это соглашение было создано Фишером в его книге 1930 года. У него не было никаких доказательств полезных мутаций, поэтому он должен был их представить. После этого он должен был представить себе все детали их природы и каждого способа их действия.
Единственные данные, которые он представил, приведены в таблице 1. Все эти мутации были известны как вредные по своим эффектам; большинство из них были рецессивными, и ни одна из них не была доминирующей.
Только доминантные и полезные мутации важны для эволюции, поэтому Фишеру пришлось разработать стратегию превращения рецессивных вредных мутаций в доминантные полезные. Будучи, возможно, величайшим статистиком всех времен, он без труда проложил довольно извилистый путь к этой цели, и эту историю следует рассказать. Однако в этой статье мы сосредоточимся только на некоторых ориентирах этого путешествия.
Во-первых, он предположил, что вредные и полезные мутации будут происходить с одинаковой вероятностью. Это поразительное отрицание правды, которая лежала перед ним в его таблице данных!
Затем он начал называть вредные мутации «менее выгодными» и полезные мутации — «более выгодными» соответственно. Так что с помощью всего лишь нескольких тщательно подобранных расплывчатых выражений он создал полезный адаптивный ландшафт, которого раньше не было!
Дальше он предположил, что распределение эффектов приспособленности всех мутаций по сравнению с их размером будет следовать экспоненциальной кривой, воспроизведенной здесь на рисунке 1.
Рисунок 2. Разделение вредных и полезных мутаций от исходного комбинированного распределения Фишера на рисунке 1.
Он предположил, что небольшие мутации будут иметь более высокий шанс улучшить приспособленность вида, чем большие мутации, поэтому кривая находится высоко слева и уменьшается к нулю справа по мере увеличения величины изменений. Фишер ожидал экспоненциального распределения в течение следующих 80 лет.
Чтобы разоблачить его фальсификацию, нам нужно отделить вредные мутации от полезных, которые он связал вместе на рисунке 1. Мы можем сделать это, взяв копию рисунка 1, перевернув ее горизонтально и присоединив ее к оригиналу, как на рисунке 2.
Это модель Фишера — как вредные мутации (слева), так и полезные мутации (справа) имеют в основном небольшой или нулевой эффект на приспособленность, а мутации с большим эффектом становятся все более редкими. Ошибочность его модели можно увидеть на рисунке 3, где полезные мутации были удалены, потому что у него их не было!
Вся основа неодарвинистской теории была построена на воображаемом представлении Фишера о том, что небольшие вредные мутации могут превратить любую форму жизни в любую другую.
Рисунок 3. У Фишера были только вредные мутации для работы. Неодарвинистская теория была полностью построена на воображаемом представлении о том, что небольшие вредные мутации могут превратить микроб в любую другую форму жизни!
Зачем такому ученому мирового класса, как Фишер, опускаться до такого самообмана, чтобы отрицать реальность собственных данных?
Часть ответа дана на стр. 53 его книги:
«...если мы не должны полностью отказаться от эволюционной концепции модификации видов путем случайной замены одного гена предшественником, из которого он возник ... [теория Дарвина] требует, чтобы успешный новый ген каким-то образом стал доминирующим для своих конкурентов, а если происходят обратные мутации, то и для его предшественника».
Приверженность Фишера эволюции заставила его поверить, что полезные мутации должны существовать, и поскольку у него не было доказательств их существования, ему пришлось их изобрести!
Другая часть ответа дается в последних пяти главах его книги. Они были посвящены евгенике, предмету, которому он был глубоко предан. Его личное мировоззрение было причиной его самообмана, и он обманул мир.
Давайте теперь приложим немного плоти к рисунку 3, чтобы проиллюстрировать правду, которую Фишер так стремился отрицать. Резюме средних исследований генома человека согласны с тем, что полезных мутаций не существует!
Рисунок 4. Пригодность влияет на распределение мутаций из исследований генома человека. Средний здоровый человек несет около 4 миллионов однонуклеотидных изменений неизвестного эффекта (серая полоса при нуле), около 400 связанных с болезнью изменений (темная полоса на -1) и около 2 вызывающих болезнь изменений (темная полоса на -2). Ожидаемое экспоненциальное распределение (пунктирная линия) хорошо вписывается, но обратите внимание на логарифмическую шкалу. Нет известных полезных мутаций (нет положительных значений справа от нуля).
Протестую! Протестую!
В этот момент дарвинисты будут много шуметь о многочисленных экспериментах, которые, несомненно, демонстрируют, что некоторые мутации могут привести к повышению приспособленности, как у людей, так и в экспериментальных популяциях. Это, безусловно, верно.
Недавним примером является открытие того, что изменение одного нуклеотида у этнических тибетцев (по сравнению с ханьскими китайцами) позволило им справиться с хронически низким уровнем кислорода, который наблюдается на высоком тибетском плато.19 Другие примеры можно найти здесь.20
Почему же тогда генетики-теоретики не используют эти данные и подобные эксперименты для получения своих распределений эффектов пригодности для полезных мутаций? Ответ на этот вопрос очень показателен: потому что в жизни есть гораздо больше, чем просто «мутация и естественный отбор»!
Это признание того, что неодарвинистская теория на самом деле только возится с жизнью по краям, а не с ее центральными компонентами. Эта тема более подробно рассматривается во второй части этой статьи.
Однако прежде чем закончить эту часть, рассмотрим следующий пример. Одно из крупнейших исследований, которое проводилось в поисках полезных мутаций в геноме человека, дало следующие результаты: 27-29% аминокислотно-изменяющих мутаций являются нейтральными или почти нейтральными, 30-42% — умеренно вредны, и почти все остальные (~36%) — очень вредны или смертельны.21 Тем не менее они утверждали, что:
«Наши результаты согласуются с тем, что 10-20% аминокислотных различий между людьми и шимпанзе были зафиксированы положительным отбором [т. е. они были полезными], а остальные различия были нейтральными или почти нейтральными».
Другими словами, они не могли найти полезных мутаций, когда они просматривали данные для них, но если бы они предположили, что люди и шимпанзе эволюционировали от общего предка, то они могли бы найти доказательства. Таким образом, только предположение об эволюции дало какие-либо доказательства полезных мутаций, как мы обнаружили в работе Фишера.
Выводы
Реальны ли полезные мутации? Они не каталогизируются в систематических исследованиях геномов человека, хотя отдельные примеры пользы были задокументированы.
Каталоги содержат только «вредные» и «функциональные» категории мутаций.
Генетическая теория полезных мутаций была создана Р. А. Фишером в 1930 году из ничего (вредных мутаций и требований эволюции). Его теория управляла биологией более 80 лет, и она является основной причиной современной мертвой хватки, с которой неодарвинистская эволюция вцепилась в научные круги, средства массовой информации и даже церковь.
Недавние эксперименты, наконец, выявили давно искомые характеристики полезных мутаций, но это совсем не то, что ожидал Фишер. Об этом говорится в части 2 настоящей статьи.
-
[^1]: Fisher, R.A., The Genetical Theory of Natural Selection, Oxford University Press, London, 1930.
[^2]: Hull, D.L., Darwin And His Critics: The Reception of Darwin’s Theory of Evolution by the Scientific Community, University of Chicago Press, 1973.
[^3]: Спор о достоверности экспериментов Кеттлвелла рассматривается в архиве Кеттвелла в Оксфордском университете, wolfson.ox.ac.uk, 2 октября 2013 г. Я нашел эту заметку интересной: «Данные исследований и экспериментальные заметки Кеттвелла не были найдены. Если кто-нибудь знает местонахождение этих документов, пожалуйста, сообщите об этом библиотекарю Вольфсон-колледжа в Оксфорде».
[^4]: Noble, D., Physiology is rocking the foundations of evolutionary biology, Exp Physiol. 98(8):1235–1243, 2013 | doi:10.1113/expphysiol.2012.071134.
[^5]: ReMine, W.J., The Biotic Message: Evolution vs Message Theory, St Paul Science, St Paul, MN, 1993.
[^6]: Sanford, J.C., Genetic Entropy and the Mystery of the Genome, 3rd edn, FMS Publications, New York, 2008.
[^7]: On the Origin of Species, 1st edn, pp. 489–491, ch. xiv, conclusion, 1859, darwin-online.org.uk, accessed 9 July 2013.
[^8]: Castelvecchi, D., How Maxwell’s Demon Cools a Gas to Microkelvin Temperatures [Animation], Scientific American, 7 February 2011, scientificamerican.com, accessed 8 July 2013.
[^9]: Dawkins, R., Climbing Mt Improbable, Norton, New York, 1996.
[^10]: Dawkins was Oxford University’s Professor for Public Understanding of Science from 1995 until 2008, en.wikipedia.org.
[^11]: The Human Gene Mutation Database at the Institute of Medical Genetics in Cardiff, hgmd.cf.ac.uk, accessed 9 September 2013.
[^12]: Stenson, P.D. et al., The Human Gene Mutation Database (HGMD) and its exploitation in the fields of personalized genomics and molecular evolution, Curr Protoc Bioinformatics 39:1.13.1–1.13.20, 2012 | doi: 10.1002/0471250953.bi0113s39.
[^13]: Online Mendelian Inheritance in Man, omim.org, accessed 1 April 2013.
[^14]: Yali Xue et al., Deleterious-and disease-allele prevalence in healthy individuals, The American J. Human Genetics91(6):1022–1032, 2012 | doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2012.10.015.
[^15]: The 1,000 Genomes Project Consortium, An integrated map of genetic variation from 1,092 human genomes, Nature 491(7422):56–65, 2012 | doi:10.1038/nature11632.
[^16]: Study suggests humans are slowly but surely losing intellectual and emotional abilities, medicalxpress.com, accessed 8 July 2013.
[^17]: Eyre-Walker, A. et al., The distribution of fitness effects of new deleterious amino acid mutations in humans, Genetics 173(2):891–900, 2006.
[^18]: Orr, H.A., The distribution of fitness effects among beneficial mutations, Genetics 163(4):1519–1526, 2003.
[^19]: Yi, X. et al., Sequencing of 50 human exomes reveals adaptation to high altitude, Science 329(5987):75–78, 2010 | doi:10.1126/science.1190371.
[^20]: List of Beneficial Mutations in Humans, sciphi.wikkii.com, accessed 16 September 2013.
[^21]: Boyko, A.R. et al., Assessing the evolutionary impact of amino acid mutations in the human genome, PLoS Genetics4(5):e1000083, 2008 | doi: 10.1371/journal.pgen.1000083.
