„Das menschliche Genom ‚zerschneiden und neu zusammensetzen‘“

Was unterscheidet die Genome einfacher Organismen wie Seeanemonen und Quallen vom Menschen? Der Mensch verfügt über etwa dieselbe Anzahl an Genen, die für Proteine kodieren, wie diese „niederen“ Lebewesen,¹ dennoch sind wir wesentlich komplexere Organismen. Lässt man die spirituellen Aspekte des Menschen außer Acht, müsste dieser Unterschied in der Komplexität in unseren Genomen kodiert sein – doch wo genau? Da wir viele Gene mit zahlreichen einfacheren Organismen teilen, liegt die Antwort nicht allein im Geninhalt. Vielmehr liegen die Unterschiede in den nicht-kodierenden Abschnitten des Genoms (der sogenannten „Junk-DNA“²) und darin, wie Gene zur Bildung von Proteinen genutzt werden.

Vor einigen Jahrzehnten war die Hypothese „ein Gen – ein Enzym“ weit verbreitet. Es schien offensichtlich, dass ein Protein-Gen ein Protein kodiert. Bei prokaryotischen Organismen (Bakterien) ließ sich dies leicht nachweisen. Bekannte bakterielle Gene wiesen einen eindeutigen Anfang und ein eindeutiges Ende auf, und die DNA-Sequenz dazwischen bestimmte eine bestimmte Aminosäuresequenz. Bei Eukaryoten (Organismen mit Zellkern; dazu gehören Hefen, Pflanzen und Menschen) ist die Struktur der Gene weitaus komplexer. Unsere Proteingene sind in eine Reihe von „Exons“ (Protein-kodierende Abschnitte) und „Introns“ (nicht-kodierende Zwischensequenzen) unterteilt. Um ein Protein zu erhalten, wird das Gen zunächst in RNA transkribiert, anschließend werden die Introns herausgeschnitten, die Exons miteinander verbunden und die verbleibende Sequenz in ein Protein übersetzt. Trotz dieser Komplexität wurde die Hypothese „ein Gen – ein Enzym“ weiterhin auf eukaryotische Proteingene angewendet.

Mit der Zeit wurde jedoch deutlich, dass das Leben nicht so einfach aufgebaut ist, insbesondere bei Eukaryoten. Die Hypothese „ein Gen – ein Enzym“ erwies sich für höhere (komplexere) Eukaryoten als besonders problematisch. Beispielsweise werden etwa 20.000 bis 25.000 proteinkodierende Gene im menschlichen Genom³ zur Bildung von 100.000 bis 300.000 verschiedenen Proteinen genutzt (die genaue Zahl ist unbekannt). Die geringe Anzahl von Genen im menschlichen Genom warf aus mehreren Gründen Fragen auf.⁴ Erstens bedeutete dies, dass wir nicht wesentlich mehr Gene besitzen als weitaus einfachere Organismen. Zweitens bedurfte es eines Mechanismus, der es ermöglichte, aus einer geringen Anzahl von Genen eine Vielzahl von Proteinen zu bilden, und niemand wusste, wie dies in einem solchen Ausmaß geschehen könnte. Und drittens erreichte die Komplexität des „Genomprogramms“ ein noch unbequemeres Ausmaß für diejenigen, die der Ansicht waren, dass wir durch zufällige Prozesse entstanden seien.

Schon vor dem Abschluss des Projekts „Human Genome Project“⁵ war bekannt, dass bestimmte Proteine im Rahmen eines als „alternatives Spleißen“ bezeichneten Prozesses gebildet werden, bei dem Exons aus verschiedenen Abschnitten des Genoms kombiniert werden, um eine Vielzahl unterschiedlicher Proteine zu bilden. Im Rahmen des ENCODE-Projekts⁶ haben wir erfahren, dass alternatives Spleißen so weit verbreitet ist, dass die Definition des Begriffs „Gen“ derzeit Gegenstand wissenschaftlicher Diskussionen ist.⁷ Somit erwies sich die Hypothese „ein Gen – ein Enzym“ als grobe Vereinfachung. Dennoch sind der Begriff und das Konzept des „Gens“ so praktisch, dass der Autor im weiteren Verlauf dieses Artikels den Begriff „Gene“ im klassischen Sinne verwenden wird – als zusammenhängenden DNA-Abschnitt mit Anfang und Ende, der eine Reihe von Introns und Exons enthält und potenziell transkribiert, gespleißt und in ein einziges Protein übersetzt werden kann. Dabei besteht jedes Gen aus Teilen, die sich mit Teilen anderer Gene an verschiedenen Stellen des Genoms rekombinieren können und so Proteine bilden, die nicht von einem bestimmten Gen kodiert werden.

Alternatives Spleißen ist ein brillantes Organisationskonzept, das es ermöglicht, ein kompakteres genetisches Programm zu schaffen, das deutlich weniger Platz beansprucht als ein Programm, in dem jedes Protein unabhängig kodiert würde. Diese zusätzliche Komplexität hat jedoch ihren Preis. Konservativ geschätzt fügt jedes Intron etwa so viel Komplexität hinzu wie etwa 30 zusätzliche DNA-Basen.⁸ Somit vergrößert sich die „Mutationstargetfläche“ im Gen mit jedem hinzugefügten Intron. Bedenkt man, dass ein proteinkodierendes Gen im Durchschnitt 7–10 Introns enthält und dass die Gesamtlänge der Introns häufig die Länge des kodierenden Teils der DNA übersteigt, wird deutlich, warum dies ein Problem darstellen kann. Die Aufrechterhaltung eines solchen Systems ist mit hohem Aufwand verbunden, und seine Komplexität erschwert naturalistische Theorien zur Entstehung. Tatsächlich wird ein erheblicher Teil der genetischen Erkrankungen des Menschen mit Mutationen an den Spleißstellen an den Grenzen zwischen Introns und Exons in Verbindung gebracht.⁹ Introns werden üblicherweise der Kategorie „Junk-DNA“ zugeordnet; an ihren Enden befinden sich jedoch spezifische Sequenzen, die dem Spleißmechanismus angeben, wo genau die RNA geschnitten und verbunden werden soll, weshalb sie durchaus eine Funktion haben. (Auch Exons enthalten an ihren Enden Spleißsignale. Somit befindet sich ein Teil der Informationen zum Herausschneiden der Introns innerhalb des proteinkodierenden Bereichs des Genoms selbst. Die kodierenden DNA-Abschnitte legen somit sowohl die Proteinsequenz als auch die Spleißmuster fest!)

Das ENCODE-Projekt hat eine wichtige Entdeckung gemacht: Fast das gesamte Genom wird zu einem bestimmten Zeitpunkt im Leben einer Zelle in RNA transkribiert, und aus ein und demselben DNA-Abschnitt entstehen häufig mehrere sich überlappende RNAs. Dies war ein schwerer Schlag für die Theorie der „Junk-DNA“.¹⁰

Möglicherweise noch wichtiger ist jedoch, dass die ENCODE-Ergebnisse auch eine enorme Menge an alternativem Spleißen dokumentierten. Wir sind also zu der Erkenntnis gelangt, dass der Großteil des Genoms aktiv ist und dass die proteinkodierenden Abschnitte in komplexen Kombinationen genutzt werden, verstehen jedoch nach wie vor nicht, wie sich all dies zu einem einheitlichen System zusammenfügt. Vor diesem Hintergrund begannen Wissenschaftler, im Genom nach dem sogenannten „Spleißcode“ zu suchen, der die Prozesse des Spleißens und der Assemblierung von Proteingenen steuert. Dieser Spleißcode soll Folgendes erklären: 1) die komplexen Kombinationen von Exons, die erforderlich sind, um aus Zehntausenden von proteinkodierenden Genen Hunderttausende von Proteinen zu bilden; 2) die Unterschiede im Spleißverhalten von Zelle zu Zelle, die für unterschiedliche Proteinsätze in verschiedenen Zelltypen sorgen; und 3) die Veränderungen der Spleißmuster im Laufe der Zeit, während sich der Organismus von der befruchteten Eizelle bis zum Erwachsenenstadium entwickelt (da nicht alle Gene in allen Phasen des Lebenszyklus aktiv sind). All diese Informationen müssen im Genom kodiert sein, dürfen dabei jedoch die proteinkodierenden Bereiche nicht beeinträchtigen. Folglich muss sich der Großteil dieser Informationen offenbar in den Introns und in den Genabständen befinden.

Kürzlich erschien in der Fachzeitschrift „Nature“ ein Artikel, in dem die Autoren erklärten, es sei ihnen gelungen, den Anfang eines „Spleißcodes“ zu entdecken. Was sie gefunden haben, weist eine erstaunliche Komplexität auf. Laboratorien auf der ganzen Welt haben riesige Datenmengen gesammelt und konnten diese neuen Erkenntnisse im Rahmen einer groß angelegten Datenanalyse (Data Mining) nutzen. Insbesondere wurden umfangreiche Datenbanken erstellt, die zeigen, welche Gene in verschiedenen Zelllinien und in verschiedenen Entwicklungsstadien aktiv sind. Zudem sind zahlreiche DNA-bindende Faktoren und ihre spezifischen Zielsequenzen bekannt (in der Regel handelt es sich dabei um kurze Sequenzen aus wenigen, sehr präzisen Nukleotiden, die von Proteinen mit kuriosen Namen wie„Star“,„Nova“und„Quaking-like“erkannt werden). Anhand dieser Daten gelang es den Forschern, das Problem statistisch anzugehen und signifikante Merkmale zu identifizieren, die zur Regulierung des alternativen Spleißens beitragen. Sie entdeckten eine Vielzahl von „Motiven“ (kurze „DNA-Wörter“ mit einer Länge von 5–10 Buchstaben), die vor und nach vielen Exons liegen und stark mit bestimmten Zelltypen assoziiert sind. Insgesamt gelang es ihnen, etwa 60 % der alternativen Spleißmuster im menschlichen Genom allein durch das Vorhandensein oder Fehlen dieser Motive zu erklären. Viele dieser Motive waren bereits zuvor bekannt und stellen Bindungsstellen bekannter DNA-bindender Proteine dar. Viele andere Motive erwiesen sich jedoch als neu für die Wissenschaft.

Die Medianzahl (Mittelwert) der gewebespezifischen, mit dem Spleißen verbundenen Motive pro Exon reichte von 12 für das zentrale Nervensystem bis zu 19 für den Embryo.¹¹ Darüber hinaus gab es zusätzliche gewebespezifische Merkmale, die mit den meisten oder allen Exons assoziiert waren, sowie weitere und zahlreiche kurze Motive, die in den oben genannten Berechnungen nicht berücksichtigt wurden. Dies bedeutet, dass der „Spleißcode“ komplex ist und dass komplexe Kombinationen von Anweisungen erforderlich sind, um zu steuern, wie die zahlreichen Exons zu einer Vielfalt von Proteinen im menschlichen Organismus zusammengesetzt werden.

Zudem wurden Spleiß-assoziierte Marker entdeckt, die weitaus weiter von den proteinkodierenden Abschnitten entfernt liegen, als erwartet. Aufgrund technischer Einschränkungen konzentrierten sich die meisten Untersuchungen zur Transkriptionsregulation in der Vergangenheit auf einige Dutzend Buchstaben unmittelbar vor oder nach der Zielsequenz. Im vorliegenden Fall identifizierten die Forscher Anzeichen, die sich deutlich weiter in den nicht-kodierenden Bereichen befanden, als bisher angenommen (bis zu 300 Buchstaben vom entsprechenden Abschnitt entfernt).

Somit wurde noch mehr „Junk-DNA“ der funktionellen Kategorie der DNA zugeordnet.

Doch dies ist erst der Anfang. Sie haben die Oberfläche erst leicht angekratzt und bereits eine erstaunliche Komplexität entdeckt. Es gelang ihnen, eine Vorhersagegenauigkeit von lediglich 60 % zu erreichen. Folglich gibt es noch viel zu entdecken. Wo befinden sich die fehlenden Informationen? Möglicherweise wird sie tiefer in der nicht-kodierenden DNA gefunden. Da sie die dreidimensionale Architektur der DNA im Zellkern nicht berücksichtigt haben, könnten sich zusätzliche Merkmale möglicherweise viel weiter entfernt – oder sogar auf anderen Chromosomen – zeigen! Die Möglichkeiten sind hier grenzenlos, und wir werden die Informationen selbstverständlich aktualisieren, sobald neue Daten vorliegen.

Es gibt noch eine weitere Konsequenz dieser Arbeit, die ich gerne erörtern möchte. Im Genom gibt es zahlreiche „Pseudogene“, die wie funktionale Gene aussehen, jedoch „Mutationen“ enthalten, aufgrund derer sie nicht in Proteine umgewandelt werden können. Das Vorhandensein von Pseudogenen ist seit ihrer Entdeckung ein Rätsel geblieben; dennoch wurde diese Vorstellung im Allgemeinen dazu genutzt, Kreationisten und andere Befürworter des Intelligent-Design-Konzepts zu kritisieren. Ich halte solche Argumente für unhaltbar,¹² und wir haben sie bereits in früheren Artikeln ausführlich erörtert.¹³

Zwar wurden für viele Pseudogene tatsächlich Funktionen entdeckt, doch trifft es zu, dass ein Pseudogen nicht in ein Protein übersetzt werden kann, wenn es transkribiert und gespleißt wird. Da wir nun jedoch über alternatives Spleißen Bescheid wissen, könnten zukünftige Untersuchungen zeigen, dass viele Exons von Pseudogenen in funktionelle Proteine eingebunden sind. Sollte sich dies als wahr erweisen, würde die gesamte Argumentation bezüglich der Pseudogene wie ein Kartenhaus zusammenbrechen. Doch die Zeit wird es zeigen.

Lassen Sie uns vorerst einfach die erstaunlich „technisch ausgeklügelte“ Struktur des menschlichen Genoms bewundern. Gott hat ein genetisches Computerprogramm geschrieben, das bis heute unter allen menschlichen Technologien seinesgleichen sucht. Die darin enthaltene Weisheit und Weitsicht sind wahrhaft beeindruckend. Er schuf eine DNA-Kette von der Länge eines Menschen, die in der Lage ist, Tausende von Fehlern (Mutationen) zu verkraften, sich an veränderte Umweltbedingungen anzupassen (dank eines sich selbst umschreibenden Codes, der je nach den Bedingungen verschiedene Gene ein- und ausschaltet) und sich dabei in eine mikroskopisch kleine Zelle zu verpacken, ohne dass sich dabei Knoten bilden! Nun erfahren wir, dass dieses Programm ein Wunderwerk der Datenkomprimierung und Effizienz ist. Es ist komplexer als alles, was wir uns jemals hätten vorstellen können.